De origen umbro se convierte en municipio romano con el nombre de Asisium. Hasta el siglo XIII la extensión del centro medieval coincide con el de época romana. El obispo Rufino lo evangelizó en el 238 d. de C. y lo asediaron los Godos de Totila en el 545. Formó parte del Ducado de Spoleto longobardo y franco. En el siglo XI llega a ser Municipio libre de ideas gibellinas, al contrario que la güelfa Perugia. En el 1189, en ausencia del vicario imperial, Corrado di Lutzen, los habitantes de Asís tomaron la fortaleza. Perugia quiso intervenir en la liberación de la ciudad, por lo que los asisanos marcharon contra ella. Fueron derrotados en Ponte S. Giovanni.

Uno de los prisioneros que cayó en manos de los peruginos era un joven de veintidós años, llamado Giovanni di Bernardone pero conocido con el nombre de Francisco. Era hijo del rico comerciante de tejidos Pietro di Bernardone, cuya familia procedía de Lucca, y de su mujer, de origen provenzal, Pica. Nació entre el 1181 y el 1182. Tras la aventura perugina decide dedicarse a la guerra, por lo que participa en la cruzada de Gualtiero di Brienne, pero una enfermedad le obliga a volver atrás. Mientras tanto, en el 1197, el futuro emperador Federico II recibe el bautismo, tres años después de su nacimiento, en la plaza del mercado de Jesi (en Marche). Francisco cambia su vida, renuncia a las riquezas y comodidades que le ofrecía su posición. Tiene su primera visión en San Damiano, en la que el santo le impone la reconstrucción de la Iglesia (1205). En el 1208 Francisco, que ha obtenido de los benedictinos la capilla de di S. Maria degli Angeli, conocida como "La Porziuncola", funda la orden de los "Frati Minori".

Tras el encuentro con Clara di Favarone di Offreduccio, miembro de una familia noble de Asís, funda una segunda orden en el 1212, el de las Clarisas. En 1221 aparece la tercera orden, de carácter laico, en Cannara. En 1224 recibe los estigmas en La Verna (Arezzo) y en 1226 muere en la Porziuncola. Dos años más tarde se le proclama santo y un día después el Papa Gregorio IX posa la primera piedra de la futura iglesia y convento, voluntad de Frà Elia, compañero del Santo. Santa Clara también fue canonizada dos años después de su muerte, en el 1253, y un año más tarde se inicia la construcción de la iglesia dedicada a ella.